img

رویکردهای جدید برای بهینه سازی روش های درمانی مبتنی بر کارتی‌سل

بازار زیست‌دارو در سال ۲۰۱۷، شاهد ورود ابتدایی‌ترین درمان‌های مبتنی بر کارتی‌سل‌ها بود. کیم‌ریا و یسکارتا، دو مورد از درمان‌های اولیه‌ای هستند که بر پایه‌ گیرنده‌ آنتی‌ژن کایمریک (CAR) ساخته شده‌اند. در این متن، به بررسی رویکردهای مطرح شده برای بهینه‌سازی اثربخشی درمان با کارتی‌سل‌ها پرداخته شده است.


درمان با کارتی‌سل ( CAR T-cell therapy) نوعی روش درمانی جدید برای بیماری‌هایی نظیر سرطان است که از لنفوسیت‌هایی با گیرنده‌های آنتی‌ژن کایمریک (CAR) بهره می‌گیرد. این گیرنده‌ها به گونه‌ای طراحی می‌شوند که بتوانند به آنتی‌ژن‌های موجود بر سطح سلول‌های بافت هدف متصل شده و تأثیر خود را اعمال سازند. با این که درمان‌هایی مانند کیم‌ریا و یسکارتا هنوز در اول راه خود هستند اما ساخت همین درمان‌های اولیه نیز ساده نبوده است.

کیم‌ریا (Kymriah)، محصولی از شرکت داروسازی نوارتیس است که ساخت آن در سال ۲۰۱۷ تکمیل گردید. شرکت بزرگ کایت فارما نیز در همان سال، از ورود زیست‌داروی جدیدی به بازار خبر داد که یسکارتا (Yescarta) نام داشت. کیم‌ریا و یسکارتا را می‌توان اولین درمان‌های مبتنی بر کارتی‌سل عنوان کرد که موفق به کسب مجوز از FDA شده‌اند. این دو زیست‌دارو نیز مانند سایر درمان‌های فعلی مبتنی بر کارتی‌سل، به تومورهای مایع محدود هستند؛ به این مفهوم که نمی‌توان آن‌ها را برای درمان تومورهای توپر به کار برد. لنفوم‌ها یکی از مهم‌ترین انواع تومورهای مایع‌اند. کیم‌ریا و یسکارتا، هر دو با هدف درمان انواعی از لنفوم‌های سلول B تولید شده‌اند.

اما چرا نمی‌توان تومورهای توپر را به کمک کارتی‌سل‌ها مورد هدف قرار داد؟ کارتی‌سل‌ها ممکن است بیهوده به دنبال یک آنتی‌ژن ویژه‌ مرتبط با تومور بگردند. این سلول‌ها می‌توانند منقضی شده و تکثیر نشوند و یا این که تحلیل رفته و به جای جمع شدن در محیط تومور، در بخش‌های دیگر بدن سرگردان شوند. ناهمگونی سلول‌های تومور و فقدان آنتی‌ژن، از جمله علل دیگری هستند که می‌توانند درمان‌های مبتنی بر سلول‌های T را با شکست مواجه سازند.

حال سؤال این است که چگونه می‌توان اثربخشی درمان‌های مبتنی بر کارتی‌سل را به حداکثر رساند؟ روش‌هایی که محققان برای غلبه بر این مشکل مطرح ساخته‌اند عبارت است از:

·       توسعه‌ی‌ روش‌های نوین جهت وارد کردن کارتی‌سل‌ها به محل تومور

·       بهبود هدف‌گیری و کنترل سلول‌های T

·       استفاده از فناوری‌های جایگزین در ساخت گیرنده

·       استفاده از سلول‌های T جایگزین برای حمل گیرنده‌ی‌ آنتی‌ژن کایمریک

رویکردهای پیشنهاد شده علی‌رغم تفاوت‌های ظریفی که دارند، همگی از دو محرک اصلی برای پیش‌برد کار استفاده میکنند: ۱. توانایی آنتی‌بادی در شناسایی آنتی‌ژن‌های ویژه ۲. توانایی سلول‌ T در القای پاسخ ایمنی قوی.

شناسایی چالش‌های لجستیک

سادیک کاسیم (Sadik Kassim) -نائب رئیس شرکت Mustang Bio- می‌گوید: "دیگر ثابت شده است که کارتی‌سل‌ها در درمان تومورهای مایع، بسیار مؤثر هستند. اما چالش عمده در این زمینه، درمان موفقیت‌آمیز تومورهای توپر به کمک این سلول‌ها است."

یکی از مقالاتی که اخیراً در ژورنال پزشکی نیو انگلند منتشر شده، بیان داشته که کارتی‌سل‌ها از طریق پاسخ سیستمیکی که پس از تزریق شدن ایجاد می‌کنند، در درمان انواع لوسمی مؤثر واقع می‌شوند. اما تومورهای توپر به این‌گونه پاسخ‌های سیستمیک حساسیتی نشان نمی‌دهند؛ بلکه باید کارتی‌سل‌ها را به صورت موضعی دریافت کنند. به همین سبب، تزریق چندباره‌ سلول‌های T به محیط تومور، امری ضروری برای درمان موفقیت‌آمیز تومورهای توپر خواهد بود.

پژوهشگران به منظور جمع‌آوری اطلاعات بیشتر در مورد صحت این فرضیه، رویکرد نوینی را در تجویز کارتی‌سل‌ها علیه گلیوبلاستومای مولتی‌فوکال اتخاذ نمودند. گلیوبلاستومای مولتی‌فوکال یکی از کشنده‌ترین انواع تومورهای مغزی است. سد خونی–مغزی را می‌توان کلیدی‌ترین عامل در شکست درمان گلیوبلاستوما عنوان کرد؛ چرا که نفوذپذیری مویرگ‌های مغزی به مواد خارجی را به حداقل می‌رساند.

پژوهشگران پس از برش تومور، کارتی‌سل‌های ویژه‌ واریانت دو زنجیره‌ی‌ آلفای گیرنده‌ی‌ اینترلوکین ۱۳ (IL13Rα2) را مستقیماً به محیط تومور تزریق نمودند. محققان در ادامه‌‌ی درمان اولیه، سلول‌های T را به درون بطن‌های مغزی تزریق نمودند. جریان داشتن مایع مغزی–نخاعی در داخل بطن‌های مغز، امکان توزیع سیستمیک کارتی‌سل‌ها را در دستگاه عصبی مرکزی فراهم می‌سازد. در این مطالعه، تزریق کارتی‌سل‌ها به محیط تومور و بطن‌های مغزی به صورت هفتگی انجام شد.

پژوهشگران پس از تکمیل فرایند درمان، مشاهده کردند که تومورها در خارج از محل تزریق کارتی‌سل نیز دچار کاهش حجم شده‌اند. این یافته نشان می‌دهد که مسیر تجویز سلول‌های T در درمان تومورهای توپر از اهمیت فراوانی برخوردار است. در صورتی که تزریق یک‌باره در درمان تومورهای توپر فاقد اثربخشی باشد، درمان‌های تک‌دارویی نیز به احتمال زیاد مؤثر نخواهند بود.

هدف‌گیری تومورهای مایع و توپر

هدف‌گیری صحیح بافت ممکن است دشوار باشد. پگی سوتیروپولو (Peggy Sotiropoulou) -مدیر بخش تحقیق و توسعه‌ شرکت سلیاد (Celyad)- می‌گوید: "آنتی‌ژن‌های موجود در تومورهای توپر معمولاً در بافت‌های دیگر بدن نیز بیان می‌شوند؛ چرا که اگر این‌گونه نباشد، ناهمگونی شدیدی بین محیط تومور و بافت‌های سالم برقرار می‌شود. اما از سوی دیگر، این آنتی‌ژن‌ها در تک‌تک سلول‌های تومور نیز بیان نمی‌شوند. توموری که بتواند چنین آنتی‌ژن‌هایی را بیان کند به احتمال قوی نوعی ریزمحیط سرکوب‌گر ایمنی در اطراف خود ایجاد خواهد کرد. عملکرد کارتی‌سل‌ها در چنین محیط‌هایی مهار می‌شود."

شرکت سلیاد برای حل این مشکل، انواعی از سلول‌های T را مهندسی کرده که گیرنده‌ ویژه‌ای را بیان می‌کنند. این گیرنده‌ آنتی‌ژن کایمریک از گیرنده‌های گروه 2D سلول‌های NK انسان (NKG2D) تشکیل شده که به بخش سیتوپلاسمی زنجیره‌ زتای CD3 اتصال دارد. همان‌طور که از نام این گیرنده بر می‌آید، NKG2D از سلول‌های کشنده‌ طبیعی گرفته شده است.

گیرنده‌ی‌ NKG2D هشت لیگاند متفاوت را هدف قرار می‌دهد. این لیگاندها توسط اکثر سلول‌های سرطانی بیان می‌شود اما سلول‌های سالم این لیگاندها را اصلاً بیان نمی‌کنند و یا بیان آن‌ها در سطوح بسیار پایین انجام می‌شود.

شرکت سلیاد، گیرنده‌ی‌ آنتی‌ژن کایمریک جدید خود را CYAD-01 نام نهاده است. پژوهشگران این شرکت، علاوه بر بررسی شکل‌گیری صحیح ساختار پایدار NKG2D به کمک DAP10، به ارزیابی عملکرد CYAD-01 در ترکیب با یک دومین سیتوپلاسمی اضافی پرداختند. این شرکت پس از انجام تلاش بسیار برای اضافه نمودن دومین‌های کمک‌تحریکی CD28 و CD137 به ساختمان CYAD-01، دریافت که دومین‌های مذکور هیچ‌گونه مزیتی در عملکرد این گیرنده ندارند.

اما برخلاف CD28 و CD137، پروتئین DAP10 با مزیت‌هایی همراه است. بیان بیش از حد DAP10، به سلول‌های T امکان می‌دهد گیرنده‌‌ی مبتنی بر NKG2D را بر سطح خود ظاهر ساخته و ترشح سایتوکاین‌های پیش‌التهابی را نیز افزایش دهند. سایتوکاین‌های پیش‌التهابی اهمیت بسیار زیادی در درمان تومورهای توپر دارند.

جایگزینی گیرنده‌ی‌ آنتی‌ژن کایمریک با گیرنده‌ سلول T

CAR های فعلی از کل هشت زیرواحد مجموعه‌ی گیرنده‌ی‌ سلول T، تنها زنجیره‌‌ی زتا را در ساختار خود دارند. این مسئله منجر به فعال‌سازی ناکافی سلول می‌شود که دوام سلول‌های T را در بدن بیمار تا حد زیادی کاهش می‌دهد.

به نظر می‌رسد برای کسب نتایج درمانی بهتر، باید زیرواحدهای بیش‌تری از گیرنده‌ سلول T را به ساختمان CAR افزود و یا این که از گیرنده‌ سلول T بهره گرفت. اما گیرنده‌های سلول T  (TCR) محدود به مجموعه‌ی آنتی‌ژن‌های لکوسیت انسانی (HLA) هستند. این بدین مفهوم است که TCR ها تنها در صورتی می‌توانند یک آنتی‌ژن را شناسایی کنند که این آنتی‌ژن، در ترکیب با مولکول‌های HLA (یا MHC) به آن‌ها ارائه شود.

شرکت داروسازی TCR2، اخیراً طرح دوگانه‌ای به نام TRuC ساخته‌است که از کل مجموعه‌ی‌ TCR برای فعال‌سازی سلول T بهره می‌گیرد و هم‌زمان مستقل از HLA عمل می‌کند. گیرنده‌ TRuC در ساختمان خود، دارای دومینی برای اتصال به آنتی‌بادی است که به یکی از زیرواحدهای TCR اضافه شده‌است.

TRuC در کارآزمایی‌های حیوانی، اثربخشی بالا و دوام قابل قبولی را در مقابل سلول‌های تومور نشان دادند. علاوه بر آن، TRuC به ترشح بیش از حد سایتوکاین‌های پیش‌التهابی، یا سندرم ترشح سایتوکاین، نیز منجر نمی‌شود.

مهندسی سلول‌های T مناسب

سندروم ترشح سایتوکاین و دوام ناکافی سلول‌ها در درمان‌های مبتنی بر کارتی‌سل، تا حدودی از فعالیت هم‌زمان تعداد زیادی از سلول‌های نامناسب منشأ می‌گیرد. دوون شدلاک (Devon Shedlock) -نائب رئیس بخش توسعه‌ پیش‌بالینی شرکت داروسازی پوسایدا (Poseida)- می‌گوید: "گروه‌هایی که از لنتی‌ویروس‌ها (از خانواده‌ی‌ رتروویروس‌ها) برای تولید کارتی‌سل استفاده می‌کردند. گزارش داده‌اند که فقط ۵ الی ۳۰ درصد از سلول‌های تزریق شده در یک نوبت، CAR ها را بیان می‌کنند."

هرچند رترو‌ویروس‌ها می‌توانند به سلول‌های T خاطره‌ عملکردی و تا حدی سلول‌های T خاطره‌ مرکزی وارد شوند اما توانایی ورود به سلول‌های خاطره‌ بنیادی و سلول‌های خاطره‌ غیرفعال (naive) را ندارند. این مسئله موجب می‌شود تا بخش قابل توجهی از کارتی‌سل‌های تزریق شده اصلاً فرایند اصلاح ژنی را طی نکرده باشند. حتی این سلول‌های ناکارآمد نیز می‌توانند در بدن فعال شده و به ترشح سایتوکاین‌های پیش‌التهابی بپردازند.

شرکت پوسایدا به منظور حل این مشکل، از یک سیستم مبتنی بر ترانسپوزون (عناصر ژنی متحرک)، به جای ویروس‌ها استفاده می‌کند که PiggyBac نام دارد. سیستم پیگی‌بک ظرفیت بارگیری بالایی دارد به طوری که می‌توان به کمک آن چندین ژن مربوط به CAR را در قالب یک تراژن واحد به سلول انتقال داد. ژن‌های مقاوم به دارو در گزینش مثبت سلول‌ها کاربرد دارند. به نظر می‌رسد سیستم پیگی‌بک، سلول‌های T غیرفعال اولیه و سلول‌های T بنیادی را ترجیح می‌دهد. پس از انجام گزینش، مشاهده گردید که ۱۰۰ درصد کارتی‌سل‌ها گیرنده‌های آنتی‌ژن کایمریک را بیان می‌کنند. ۷۰ درصد جمعیت این کارتی‌سل‌ها را سلول‌های T بنیادی تشکیل می‌دادند.

سلول های T بنیادی، چندتوان و خودتجدیدگر بوده و طول عمر بالایی نیز دارند. شدلاک در این باره می‌گوید: "آن‌ها پیش از آن که به کشتن سلول‌های تومور بپردازند، نخست باید گسترش یافته و به سلول‌های عملکردی تمایز پیدا کنند."

administrator

درباره محمد شجاعیه

من یک نویسنده در بیومگ هستم

مجموع نظرات این خبر : 0 نظر

درج نظر